抑制异常活化的STAT3,上述病理进展过程均被显著抑制。总之,STAT3在胰腺癌起始和转移过程中具有关键性作用,阻断STAT3信号通路可以显著抑制胰腺癌发生和发展。因此,抑制STAT3异常活化是一个治疗胰腺癌有前途的策略。然而,STAT3抑制剂大多效果欠佳且均无上市。因此,发现具有我国自主知识产权的新型STAT3抑制剂具有重要科学意义和应用前景。天然产Navitoclax价格物是一个抗肿瘤药物研发的巨大宝库。为了筛选能够抑制STAT3转录活性的抗胰腺癌天然化合物,我们通过基于细胞的高通量筛选模型(胰腺癌细胞增殖实验&STAT3双荧光素酶报告基因实验),对本课题组天然产物化合物库进行高通量筛选,首次发现了一种能够显著抑制STAT3转录活性的抗胰腺癌天然化合物三烯霉素A(Trienomycin A,TErastin体内A)。该化合物在体外具有显著抗胰腺癌的活性,但具体分子机制不明。主要的研究结果如下1.通过对天然产物化合物库进行抗胰腺癌细胞增殖和STAT3双荧光素酶报告基因高通量筛选,获得了先导化合物TA。在高通量筛选过程中,我们发现TA既可以有效抑制胰腺癌的细胞增殖,也可以显著抑制STAT3的转录活性。分子对接结果显示,TA与STAT3理CAL-101论上可以稳定结合。SPR实验结果表明,TA及其类似物可以与STAT3有效结合,亲和力KD值在4.42μM-18.00μM之间。综合考虑,我们选择TA作为先导化合物,进行抗胰腺癌活性和分子机制的研究。2.TA通过STAT3信号通路抑制胰腺癌细胞增殖、生长、迁移及侵袭。细胞增殖和克隆形成实验结果显示,TA显著抑制胰腺癌细胞的增殖和生长。Transwell小室和细胞划痕实验表明,TA显著抑制胰腺癌细胞的迁移和入侵。