本论文根据HDACIs的结构特点,结合计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)方法,设计、合成了新型的HDACIs,并对抑制剂与酶的作用方式进行了研究。 首先,根据HDACIs的结构和作用机理,用计算机辅助设计与合成了若干基于L-2-氨基-7-溴庚酸与L-2-氨基-8-溴辛酸的新型抑制剂。活性检测结果显示,所有的化合物均在较低浓度下对Selleckchem BI6727HDACs和肿瘤细胞具有抑制活性,对HDAC1和HDAC2的活性要好于HDAC8。抑制剂表面识别区的N-端引入苄氧羰基可大大增强抑制剂对酶的作用,连接区为5或6个亚甲基,以及表面识别区的C-端为酰胺或酯对活性影响不大。通过分子模拟表明,在这些抑制剂与HDAC2和HDAC8的结合中,酶活性位点的Zn2+都形成六配体形式,氢键、疏水作用和芳香基团间的π-π作以及用起到了重要作用；同一个抑制剂与HDAC2形成的氢键数目要多于与HDAC8形成的氢键数目；HDAC2活性位点处的Leu276有利于酶与抑制剂的结合,而在HDAC8中与之相应的Met274则对结合是不利的。 在此基础上,应用计算机辅助药物设计方法设计与合成了一系列基于L-2-氨基-8-溴辛酸的新型HDACIs.所有化合物均显示了较好的HDACs抑制活性和抗Selleckchem LY294002肿瘤细胞增殖活性,其中两个化合物b3和b8与Trichostatin A(TSA)在同一水平。构效关系研究表明,在表面识别区的C-端引入2-氨基-4-苯噻唑基团或9-芴甲氧基团可大大增强抑制剂对酶的作用。通过分子模拟可知,引入的2-氨基-4-苯噻唑基团和9-芴甲氧基团可使抑制剂与酶之间多形成一个较强的氢键,并使结合自由能降低。 对金属结合区为巯基的新型环肽类抑制剂进行了设计,并对它们与第Ⅰ类和第Ⅱ类HDACs的作用方式进行了研究。