于是,根据骨架跃迁原理,设计了一系列以邻苯甲酰磺酰亚胺作为母核的直链型异羟肟酸HDACi,并进行了初步的活性筛选。期间总共还合成了30个新化合物,其中16个目标化合物,14个中间体,均通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱或高分辨质谱等方法进行了结构确证。
本论文主要围绕具有潜在抗肿瘤活性的三环骨架羟肟酸类HDACi的设计与合成及其药理活性评价展开,同时在Beckmann重Selleck BAY 73-4506排反应催化体系的建立及应用方面进行了方法学研究。 1.在基于四氢丫咔啉骨架的羟肟酸类化合物的设计合成及药理活性评价方面： 根据计算机辅助药物设计及已经报道的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团模型,经Fischer反应制备原料8-溴-四氢Y咔啉后,将N2位置的R1取代基变换为不同的苄基,酰基,磺酰基及饱和或不饱和烷基等,改变N5位置上取代基的碳链长度及其上带有已经的取代基变换为二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯、吗啡啉等,共经十步反应制备得到了四氢γ咔啉为骨架的35个的肉桂基羟肟酸类HDACi用于活性测试。 药理测试结果表明,四氢γ咔啉骨架化合物均表现出良好的总酶HDACs及HDAC1亚型的酶抑制活性,并且多数化合物对于多种肿瘤细胞株的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA或与之相当。药理机制研究表明,该系列化合物可以诱导获悉更多乙酰化组蛋白H3和抑癌基因p21WAF/CIPI的表达,引起周期阻滞和细胞凋亡。在动物模型试验中,化合物Ⅱ-10a对接种Lewis(?)市癌荷瘤小鼠模型具有良好的治疗效果,并且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。采用计算机分子对接对化合物与靶标模型的结合模式进行预测,结果显示N5取代基上的碱性N原子与Asp99存在静电相互作用,羟肟酸基团与活性口袋的Zn2+产生螯合作用,四氢γ骨架中的苯环与Phe205与Phe150存在π-π相互作用。