为了更全面地了解AURKA过表达后E2F1的转录调节,我们用ChlP-chip的方法检测了全基因组水平E2F1结合启动子的状况。应用两种不同的分析工具,对E2F1转录调节的动态变化进行分析后发现：在AURKA高表达0-24小时期间,E2F1下游靶基因主要富集于EGF等信号通路,而在24-48小时,E2F1下游靶基因主要富集于VEGFEGFR抑制剂、wnt/β-catenin等信号通路,从48小时内整体变化来看,启动子与E2F1结合的基因主要集中于肿瘤发生发展相关的信号通路以及TGF-p通路等,提示AURKA高表达可能通过E2F1对细胞周期进展具有促进作用。 总之,AURKA是一个在肿瘤发生发展中起多重作用的关键癌基因。我们通过研究阐明了E2F1及其为什么两个靶基因miR-17-92和PAK7以及一些其它信号通路在AURKA的下游扮演着重要的角色,一方面为研究AURKA在肿瘤发生发展中的作用机制提供了重要信息和思路,另一方面提示这些下游效应分子也可能作为AURKA异常肿瘤的潜在治疗靶点。
第一部分：预测卡培他滨治疗转移性乳腺癌疗效和毒性的遗传标记物的研究 此网站目的：卡培他滨(希罗达)是一种细胞毒性药物,广泛用于转移性乳腺癌(Metastatic breast cancer, MBC)的治疗。该药口服后会在小肠吸收,通过3步的酶催化,最后经胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase, TP)催化为氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)而发挥作用。然而在卡培他滨治疗MBC,尚未发现能够有效预测该药疗效或毒性的分子标志物。