而化合物c3a经CDK1/cyclin B, CDK2/cyclin A体外酶抑制实验,以及对肿瘤细胞HCT116、PC3和MDA-MB231的抗增殖实验均表现出显著的抑制作用,对CDK1和CDK2的抑制作用与Roscovitine相比分别提高了7倍和4倍。 本论文共计合成50个嘌呤衍生物用于CDK抑制活性的研究,其中化合物c3a能显著抑制CDhttp://www.selleck.cn/products/obeticholic-acid.htmlK1/2的活性,对测试的肿瘤细胞也有很好的抑制作用,酶活性与细胞活性与阳性对照相比都有了很大的提高。 在本论文第二部分研究中,我们以组蛋白去乙酰化酶(HDACs)为研究靶点。该酶在变异细胞中活性失调,使得原有的基因表达平衡状态被打破,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,进而导致细胞恶变。而HDACs抑制剂通常可以逆转这一过程,有效抑制肿瘤细胞的生长,诱导末端分化或癌细胞的凋亡,成为抗肿瘤药物研究的热点。 通过文献调研发现嘌呤类衍生物及其生物电子等排体有显著的HDAC抑制活性,本文根据经典的药效团模型,以不同取代嘌呤作为酶表面识别区域,以异羟肟酸为锌离子螯合基团,并以不同链长的脂肪氨基酸作为连接链,设计并合成了一系列的嘌呤衍Rigosertib分子量生物,对嘌呤2,6不同取代和9位链长进行了研究,采用Color de LysTM实验方法和MTT法分别对化合物的HDAC抑制活性和抗肿瘤细胞的增殖活性进行评价,最终对有显著酶活性的化合物进行分子对接,分析化合物与酶的结合模式,为化合物的进一步改造提供依据。 经酶活性的初筛,确定连接链长为5个亚甲基时,化合物的酶活性最强,对其继续进行改造,发现在嘌呤2位引入芳胺取代之后,化合物的活性能提高1个数量级。