为了考察分子柔性对活性的影响,本章采用相对柔性的酪氨酸结构片段代替四氢异喹啉-3-羧酸系列HDACs抑制剂骨架结构中的刚性四氢异喹啉-3-羧酸结构片段。设计合成的13个酪氨酸系列化合物结构经过1HNMR和HRMS确证。经查阅文献证实,所合成的目标化合物均为新型化合物,未见文献或专利报道。 我们首先对目标化合物进行了H和DAC8的抑酶活性筛选和体外人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、肺癌细胞(A549)和结肠癌细胞(HCT116)的抗增直活性筛选,结果表明酪氨酸系列化合物与四氢异喹啉-3-羧酸系列化合物相比,有较强的HDAC8抑酶活性和较弱的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,目标化合物Q1、Q2、Q3和Q4的HDDepsipeptide购买AC8抑酶活性比SAHA强10倍以上。进一步的以HeLa细胞核提取物为酶源(主要含HDAC1和HDAC2)的测试结果表明,化合物Q1-Q4的活性明显差于SAHA,这可能是该系列化合物抗肿瘤细胞增殖活性较差的原因,因为研究表明HDAC1和HDAC2的活性与肿瘤细胞增殖密切相关。这些结果提示我们SB203580分子重量酪氨酸衍生物类HDACs抑制剂具有一定的HDAC8亚型选择性,有希望进一步设计改造成为高选择性的HDAC8选择性抑制剂。 四.以1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸为骨架结构的直链异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 根据已知的HDACs抑制剂的药效团模型,结合经典的类肽化合物作为酶抑制剂的设计策略,我们设计了一系列直链类异羟肟酸化合物。