机制解析表明SLC27A5表达下调导致脂质过氧化产物4-HNE的累积,4-HNE可修饰KEAP1半胱氨酸513/518位点,进而激活KEAP1/NRF2信号通路及下游靶基因TXNRD1,促进肝癌细胞的增殖。而采用靶向抑制NRF2/TXNRD1信号轴的小分子药物金诺芬联合索拉非尼(Sorafenib)治疗具有协同的抗肿瘤增殖和促调亡效应,提示靶向NRF2/TXNRD1信号轴可以增加肝癌细胞对索GF120918研究购买拉非尼治疗的敏感性。综上,我们发现SLC27A5通过抑制KEAP1/NRF2信号通路、下调TXNRD1的表达而抑制肝癌增殖。NRF2/TXNRD1抑制剂联合索拉菲尼具有协同抗肝癌效应。本研究将肿瘤细胞的脂质代谢失衡与氧化还原稳态联系起来,首次解析了参与脂质代谢基因SLC27A5的表达缺失,如何通过诱导脂质过氧化和ROS,激活细胞内KEAP1/NRF2信号通路,进而促PS-341订单进肝癌增殖的具体分子机制。基于上述研究发现,我们提出金诺芬与索拉菲尼联用可能是临床治疗肝癌新的策略之一。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,约占所有原发性肝癌的90%,在男性和女性恶性肿瘤最常见致死病因中分别位于第二和第六位。我国是全球HCC发生率和死亡率最高的国家,其高度的异质性是其较其他实体肿瘤更多更容易发生转移、复发及耐药的主要原因。肝癌干细胞(Liver cancer stem cells,LCSCs)是存在于肝癌组织中一亚群具有启动和维持肿瘤生长能力的细胞,其具有正常干细胞特性。由于LCSCs侵袭性行为特性及其与预后的关联性,其在HCC发生发展中起到了关键作用。水通道蛋白9(Aquaporin-9,AQP9)是位于细胞膜上转运水分子跨膜运动的一种固有蛋白,据报道它还可以转运过氧化氢(Hydrogen peroxide,H_2O_2)。